難病「肺動脈性肺高血圧症」の病態を解明―肺胞マクロファージのRegnase-1による制御機構―

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 夜久愛 医学研究科博士課程学生、竹内理 同教授、中岡良和 国立循環器病研究センター部長らの研究グループは、免疫細胞の活性化や炎症を抑えるブレーキとしての働きをもつRegnase-1(レグネース-1)が、国の指定難病である肺動脈性肺高血圧症の発症・重症化において重要な役割を果たしていることを見出しました。

 肺動脈性肺高血圧症(Pulmonary Arterial Hypertension: PAH)は、心臓から肺へ血液を送る血管である肺動脈の血圧が高くなる肺高血圧症の一つであり、肺動脈の血管壁が厚くなり内腔が狭くなる病気です。PAHは進行性で心不全に至る予後不良の病気です。現在、血管拡張薬の発展に伴い予後の改善がみられるも、未だ治療不応性・予後不良の症例が存在し、病態解明と新規治療法が求められています。

 本研究では、炎症に関連する分子をコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を分解することで炎症反応を抑えるRegnase-1タンパク質に着目し、肺高血圧症患者の血液細胞におけるRegnase-1遺伝子の発現量を解析しました。その結果、Regnase-1が肺高血圧症、特に、自分の免疫細胞が自己を攻撃する病気である膠原病に合併するPAH(膠原病性PAH)の病態に関与している可能性が示唆されました。また、マウスを用いた実験により、肺胞マクロファージにおけるRegnase-1がインターロイキン-6(Interleukin-6: IL-6)や血小板由来成長因子(Platelet Derived Growth Factor: PDGF)といったタンパク質をコードするメッセンジャーRNA(mRNA)の分解を介してPAH病態を負に制御しているということが明らかになりました。これらの結果は、今後、Regnase-1の発現量や機能を制御することでPAHの新規治療法につながる可能性があると考えています。

 本研究成果は、2022年8月22日に、国際学術誌「Circulation」にオンライン掲載されました。

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図:(左) 膠原病性肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者の血液細胞におけるRegnase-1遺伝子発現量(右) Regnase-1によるPAH制御機構

研究者のコメント

「PAHは難治性・進行性の疾患で、既存の治療が奏功せず苦しんでおられる患者さんが多くいらっしゃいます。本研究は、難治性疾患であるPAHに関して、RNA分解による炎症の制御と、肺胞マクロファージによるIL-6, PDGFを介した肺動脈リモデリング機構という新しい2つの切り口で病態の一端を示したものです。重症PAHや膠原病性PAHの病態が明らかになり、既存の血管拡張薬と異なる機序を標的にした治療薬の開発につながる可能性があると考えています。最後に、これまでご協力、応援いただいた方々に改めて御礼申し上げます。」(夜久愛)

研究者情報
書誌情報

【書誌情報】
Ai Yaku, Tadakatsu Inagaki, Ryotaro Asano, Makoto Okazawa, Hiroyoshi Mori, Ayuko Sato, Fabian Hia, Takeshi Masaki, Yusuke Manabe, Tomohiko Ishibashi, Alexis Vandenbon, Yoshinari Nakatsuka, Kotaro Akaki, Masanori Yoshinaga, Takuya Uehata, Takashi Mino, Satoshi Morita, Hatsue Ishibashi-Ueda, Akio Morinobu, Tohru Tsujimura, Takeshi Ogo, Yoshikazu Nakaoka, Osamu Takeuchi (2022). Regnase-1 Prevents Pulmonary Arterial Hypertension Through mRNA Degradation of Interleukin-6 and Platelet-Derived Growth Factor in Alveolar Macrophages. Circulation.