老化した細胞が鉄で死なない仕組みを解明〜リソソームの酸性度が細胞死の鍵を握る〜

　松岡悠太 医学研究科特定助教、杉浦悠毅 同特定准教授、羅智文 がん研究会特任研究員、周翔宇 同博士研究員、高橋暁子 同部長らの研究グループは、正常な細胞においては酸性に保たれている細胞内分解器官であるリソソームの内部が老化細胞では中性に近づくことで、老化細胞においてリソソーム内部に鉄が滞留し、鉄依存性の細胞死である「フェロトーシス」が生じにくくなることを明らかにしました。

　正常な細胞がさまざまなストレスを受けた結果として生じる老化細胞は、慢性的な炎症環境をつくることで、がんを含む加齢性疾患の発症や進行を促進することが知られています。近年、老化細胞に蓄積した鉄が炎症性因子の誘導や病態の発症に関わることが明らかになりつつあります。興味深いことに、老化細胞は鉄を多量に保持しているにもかかわらずフェロトーシスに対して抵抗性を示すことが報告されていますが、その詳細なメカニズムは不明でした。

　本研究グループは、細胞内のリソソームの機能がフェロトーシスの誘導に重要な役割を果たすことを明らかにしました。老化細胞ではリソソームの酸性度を保つV-ATPaseというタンパク質複合体の機能が低下しているためにリソソーム内部が中性に近くなり、これにより2価鉄イオン（Fe²⁺）がリソソームに留まることで、フェロトーシスの原因となる脂質過酸化反応が細胞全体で生じにくくなることを発見しました。そして、リソソームを酸性化させる薬剤を処置した老化細胞は、フェロトーシスを引き起こしやすくなることを明らかにしました。

　さらに本研究グループは、老化細胞と同様のリソソーム機能異常が膵臓がん細胞でも起こって、がん細胞のフェロトーシス抵抗性にも関与していることを見出しました。膵臓がんのモデルマウスを用いた実験で、リソソームの酸性化によって膵臓がんの発症やがん細胞の増殖を抑制できることを示しました。本研究により、老化細胞におけるリソソーム機能障害とフェロトーシス抵抗性との関連が明らかになったことで、リソソームの酸性度を制御することが、がんを含む加齢関連疾患の新たな治療戦略となる可能性が示唆されました。

　本研究成果は、2025年7月29日に、国際学術誌「Nature Communications」にオンライン掲載されました。