膵癌悪性化の分子機構解明―PBRM1はVimentin発現制御を介して膵癌の分化度、転移能を制御する―

　膵癌は早期発見が難しく、転移しやすい難治性癌です。河相宗矩 医学研究科医員、福田晃久 同准教授、妹尾浩 同教授らの研究グループは、膵癌悪性化の分子機構の一端を明らかにしました。

　膵癌は、病理的分化度が高く化学療法がまだ比較的効きやすいタイプと、分化度が低く化学療法が非常に効きにくい悪性度の高いタイプに大きく分けられますが、これまでその分子機序については十分に分かっていませんでした。今回、クロマチンリモデリング因子の一つであるPBRM1の発現が低い膵癌は、病理学的に低分化癌・未分化癌、腺扁平上皮癌が多く、予後不良であり、悪性度の高いBasal/Squamousタイプの遺伝子発現プロファイルを呈することが明らかになりました。膵発癌マウスモデルにおいて、PBRM1の発現を消失させる実験を行ったところ、膵癌の分化度は低くなり、転移が増加し、化学療法に抵抗性を示し、生存期間が短縮しました。PBRM1欠損膵癌では上皮間葉転換マーカーであるVimentinの発現が増加し、細胞接着因子が低下し、上皮間葉転換が亢進し、転移が増加しました。これに対して薬剤などでVimentin発現を阻害すると、膵癌の分化度が高くなり、転移が抑制されました。ヒト膵癌組織においてもPBRM1とVimentinの発現に負の相関がみられました。以上より、PBRM1はVimentin発現制御を介して膵癌の病理学的分化度、転移能、化学療法感受性に重要な働きをしていることが明らかになり、悪性度の高い膵癌に対してはVimentin阻害剤が有効となる可能性が示されました。

　本研究成果は、2025年6月2日に、国際学術誌「Journal of Clinical Investigation」にオンライン掲載されました。