研究者情報
研究者名
宗 正智
概要
大阪大学蛋白質研究所の川上隆治さん（研究当時大学院生）、武居俊樹助教、北條裕信教授らの研究グループは、透析アミロイドーシスの原因タンパク質であるβ2-ミクログロブリンに生じる非酵素的な翻訳後修飾「isoアスパラギン酸（isoAsp）化」が、アミロイド線維形成を強力に促進することを世界で初めて明らかにしました。
腎機能が低下した透析患者では血中にβ2-ミクログロブリン蓄積し、アミロイド線維を形成して組織に沈着し、透析アミロイドーシスを引き起こしますが、正常なβ2-ミクログロブリンがどのように病原性を獲得しアミロイド化するのかは十分に解明されていませんでした。
研究グループは、化学タンパク質合成技術を用いて、タンパク質内で経時的・自発的に発生するisoAsp修飾を特定部位に導入したβ2-ミクログロブリンを作製しました。構造解析の結果、17番目のアスパラギン残基がisoAspへ変換されたタンパク質は、大きく不安定化し、透析アミロイドーシスとの関連が知られている病原性変異体ΔN6を上回るアミロイド形成能を示すことを発見しました。
本研究成果は、タンパク質の経時的な構造変化がアミロイド形成の直接的な要因となり得ることを示したものであり、透析アミロイドーシスの病態理解や新たな予防・治療法開発への貢献が期待されます。
本研究成果は、ドイツ化学誌「Angewandte Chemie International Edition」に、6月8日に公開されました。
研究者のコメント
「タンパク質中のアスパラギン残基がisoAspへ変化する現象は古くから知られていましたが、その生物学的意義を直接検証することは困難でした。今回、化学タンパク質合成によって特殊な翻訳後修飾を精密に再現し、それがアミロイド形成を強力に促進することを初めて示すことができました。本研究は、タンパク質の「自発的な化学変化」がアミロイド病態の引き金となる分子レベルの振る舞いの理解に貢献するとともに、化学合成タンパク質の有用性を示す成果であると考えています。」（北條裕信）
