ゲノム解析から急性赤白血病の変異プロファイルと治療標的を解明―特定の遺伝子変異群の組み合わせと、特徴となる遺伝子の増幅が鍵―

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 小川誠司 医学研究科教授、竹田淳恵 同研究員らは124例の急性赤白血病(AEL)に対し次世代シーケンサーを用いた包括的なゲノム解析を行い、変異プロファイルからAELは4つのサブグループに分類されることを明らかにしました。そのなかで予後不良のTP53変異群ではJAK2、EPOR、ERG、ETS2を含むDNA増幅が他急性骨髄性白血病(AML)と比較しAELで高頻度に認めました。他のサブグループでもAELに特徴的な変異を認め、単独の変異ではなく特定の変異の組み合わせがAELを特徴づけると考えました。

 さらにJAK2、EPORのDNA増幅は発現上昇に寄与し共にJAK-STATシグナリング経路に関与することから治療標的になりうると考え、TP53変異とJAK2、EPOR増幅をもつ検体を用いて患者由来のマウスモデルを作成し、JAK阻害薬(ルキソリチニブ)により腫瘍細胞の増殖が抑制され、生存を延長されることを明らかにしました。
以上より本研究はAELの変異プロファイルと表現形の関連を明らかにするものであり、また、治療のさらなる最適化に資するものであると考えます。

 本研究成果は、2022年7月15日に、国際学術誌「Blood Cancer Discovery」にオンライン掲載されました。

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本研究の概要図

研究者のコメント

「急性骨髄性白血病と一言にいっても組織学的にも様々で予後も均一ではありません。今回の研究で急性赤白血病がどのような遺伝子異常を獲得して発症するかが判明するとともにその中でも予後が極めて不良な一群が存在し、それに対し治療標的を見つけマウスモデルでその治療標的の阻害薬が奏効することが明らかとなりました。今回の研究を手掛かりとしてこの難治の疾患の分子メカニズムのさらなる解明やより最適な治療法を模索していきたいと考えています。私たちの研究が急性骨髄性白血病を含む造血器腫瘍のさらなる理解や治療に貢献し皆様のお役に立てたらと考えています。」(小川誠司、竹田淳恵)

研究者情報
書誌情報

【DOI】
https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-21-0192

【書誌情報】
June Takeda, Kenichi Yoshida, Masahiro M. Nakagawa, Yasuhito Nannya, Akinori Yoda, Ryunosuke Saiki, Yotaro Ochi, Lanying Zhao, Rurika Okuda, Xingxing Qi, Takuto Mori, Ayana Kon, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Yuichi Shiraishi, Ming-Chung Kuo, Cassandra M. Kerr, Yasunobu Nagata, Daisuke Morishita, Nobuhiro Hiramoto, Akira Hangaishi, Hideyuki Nakazawa, Ken Ishiyama, Satoru Miyano, Shigeru Chiba, Yasushi Miyazaki, Toshiyuki Kitano, Kensuke Usuki, Nobuo Sezaki, Hisashi Tsurumi, Shuichi Miyawaki, Jaroslaw P. Maciejewski, Takayuki Ishikawa, Kazuma Ohyashiki, Arnold Ganser, Michael Heuser, Felicitas Thol, Lee-Yung Shih, Akifumi Takaori-Kondo, Hideki Makishima, Seishi Ogawa (2022). Amplified EPOR/JAK2 Genes Define a Unique Subtype of Acute Erythroid Leukemia. Blood Cancer Discovery.