KRAS変異がんの発生と多様化につながるDNA複製ストレス耐性機構を解明～細胞が複製の進め方を切り替える分子スイッチを発見～

研究者情報

概要

　東京医科大学（学長：宮澤啓介／東京都新宿区）医学総合研究所 未来医療研究センター ゲノムストレス応答学部門 塩谷文章 教授（特任）、京都大学大学院生命科学研究科 附属放射線生物研究センター ゲノム損傷応答学分野 五十嵐太一 特定研究員、安原崇哲 教授らの研究グループは、がん遺伝子KRASによってDNA複製に強い負荷がかかった細胞が、複製の進め方を切り替えることで生き残る仕組みを明らかにしました。

　がん遺伝子KRASは、多くのがんで変異が認められる代表的ながん遺伝子です。KRASが活性化した細胞では、DNA複製に強い負荷がかかる「DNA複製ストレス」が生じます。しかし、このような状態で細胞がどのようにDNA複製を続け、生き残るのかは十分に分かっていませんでした。研究グループは、DNA複製が妨げられた際に、複製困難な領域を一時的に残したまま、その先からDNA合成を再開する「リプライミング」を担う酵素PrimPolに着目しました。本研究では、PrimPolがリン酸化されていない状態ではDNA複製の進行を減速させて複製フォークを安定に保つ一方で、複製ストレス応答を担うATR-Chk1経路によってリン酸化されると、リプライミングを促進することを明らかにしました。すなわち、PrimPolのリン酸化状態が、DNA複製の進め方を切り替える分子スイッチとして働くことが分かりました。

　本研究は、KRAS変異がんの発生やがん細胞の多様化を支えるDNA複製ストレス耐性の仕組みを明らかにした成果です。今後、がんのゲノム不安定性やがんの進展の理解を深め、複製ストレス耐性に基づく新たながん治療法や予防法の開発に向けた基盤となることが期待されます。

　この研究成果は、2026年10月1日、国際学術誌「Nature Communications」に掲載されました。

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