「ごちゃまぜ法」でペプチドを修飾する新規酵素を一挙に探索―ペプチドへの脂質付加を可能にする酵素レパートリーの拡張―

概要

　後藤佑樹 理学研究科教授、菅裕明 東京大学教授、佐竹真幸 同准教授、仙石徹 横浜市立大学准教授、濱田恵輔 同助教、岡田正弘 神奈川大学教授らの研究グループは、ペプチドに脂質を付加する酵素（プレニルトランスフェラーゼ）を効率よく探し出す新しい手法を開発し、多数の新規酵素の発見に成功しました。

　ペプチドは、数個から数十個のアミノ酸がつながった分子で、生体内ではホルモンや神経伝達物質などとしてさまざまな役割を担っています。また、優れた生理活性を示すものも多く、医薬品としての利用が期待されています。一方で、ペプチドはそのままだと体内で分解されやすく、また、速やかに体外へ排出されるため、体内で長時間作用させることが難しいという課題があります。こうした課題を解決するために、医薬品開発ではペプチドに脂質を付加することが行われており、完成したペプチドの性質を自在に改良するために、狙った場所へ選択的に脂質を付加できる技術の開発が求められています。

　酵素は触媒活性を持つタンパク質のことで、特定の分子の決まった位置だけを選択的に認識して化学反応を進行させることができます。脂質の一種であるプレニル基をペプチドへ付加する酵素であるプレニルトランスフェラーゼも、ペプチド上の特定の位置を選択的に修飾でき、ペプチドに脂質を付加するツールとして期待されます。これまでのプレニルトランスフェラーゼの探索研究では、天然の基質（酵素を作用させる相手）を用いて候補タンパク質の働きを一つ一つ調べる方法が主流であり、多くの時間と労力が必要でした。本研究では、天然基質に頼ることなく、さまざまな人工ペプチドを混ぜて反応させる「ごちゃまぜ人工基質法」とも呼ぶべき新手法を開発し、候補タンパク質の酵素機能を一挙に評価できるようにしています。

　その結果、14種類もの新規プレニルトランスフェラーゼを見出し、この酵素の仲間を一気に倍増させることに成功しました。さらに、これまでにない脂質の付け方（脂質化様式）も複数発見しています。加えて、発見した酵素の立体構造解析により、タンパク質のわずかな構造の違いが、多様な反応を生み出すしくみも明らかにしました。本成果は、さまざまな機能性分子や医薬品候補となるペプチドの設計や機能改変を加速する基盤技術として期待されます。今後は、今回発見した酵素の活用を進めるとともに、この手法を別の種類の酵素にも応用し、より多様な機能性分子の創製を目指します。

　本研究成果は、2026年7月1日に、国際学術誌「Nature Catalysis」にオンライン掲載されました。

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