CDC42-C末端異常症に於ける炎症病態を解明―ゴルジ体への異常蓄積がパイリンインフラマソーム形成を過剰促進―

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 私達の身体には、病原体を認識し排除するシステムとして「自然免疫」という即時型の反応が備わっています。自然免疫の代表的な仕組みの一つに、病原体に特徴的なタンパク質などの“分子パターン”を認識して炎症を引き起こす「インフラマソーム」の形成があります。正常な状態では、病原体の種類に応じて特定のインフラマソームが形成されて適切な炎症が誘導されますが、自然免疫の調節機構の障害により過剰な炎症が引き起こされる場合があります。発熱、皮膚炎、関節炎など、リウマチや膠原病に類似した症状が認められ「自己炎症性疾患」と呼ばれています。

 八角高裕 医学研究科准教授と伊佐(西谷)真彦 同博士課程学生、笹原洋二 東北大学准教授、田口友彦 同教授、向井康治朗 同助教らの研究グループは、近年報告されたCDC42遺伝子のC末端突然変異による自己炎症性疾患の原因が、パイリンインフラマソームの過剰形成であることを解明しました。変異CDC42タンパク質が異常なパルミトイル化を受けてゴルジ体に蓄積すると、パイリンインフラマソームの形成が促進されて炎症誘導物質であるIL-1βやIL-18が過剰産生されることが明らかになりました。今回の発見は、未解明の部分が多いパイリンインフラマソーム形成過程の全容解明へ新たな視点を提供し、新規治療法開発への足掛かりになることが期待されます。

 本研究成果は、2022年4月28日に、国際学術誌「Journal of Experimental Medicine」にオンライン掲載されました。

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図:CDC42-C末端異常症に於ける炎症メカニズム:C末端変異を有するCDC42分子は異常なパルミトイル化を受けてゴルジ体に集積し、パイリンインフラマソーム形成を促進して過剰な炎症を引き起こす
研究者情報
書誌情報

【DOI】
https://doi.org/10.1084/jem.20211889

【書誌情報】
Masahiko Nishitani-Isa, Kojiro Mukai, Yoshitaka Honda, Hiroshi Nihira, Takayuki Tanaka, Hirofumi Shibata, Kumi Kodama, Eitaro Hiejima, Kazushi Izawa, Yuri Kawasaki, Mitsujiro Osawa, Yu Katata, Sachiko Onodera, Tatsuya Watanabe, Takashi Uchida, Shigeo Kure, Junko Takita, Osamu Ohara, Megumu K. Saito, Ryuta Nishikomori, Tomohiko Taguchi, Yoji Sasahara, Takahiro Yasumi (2022). Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation. Journal of Experimental Medicine, 219(6):e20211889.