原発性胆汁性胆管炎のゲノムワイド関連解析 -国際メタ解析による新規疾患感受性遺伝子と治療薬候補の同定-

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 長﨑正朗 学際融合教育研究推進センター特定教授、Gervais Olivier 同研究員(研究当時)、中村稔 長崎大学教授らの研究グループ(日本人PBC-GWAS consortium)とGeorge Mells イギリス・ケンブリッジ大学博士のグループ(UK-PBC consortium)は、「PBC-GWAS国際共同研究(参加国:イギリス、イタリア、カナダ、米国、中国、日本)」に登録された原発性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis:PBC)患者 10,516症例とコントロール 20,772例のゲノムワイド関連解析(Genome Wide Association Study:GWAS)データを用いて国際メタ解析を実施し、新規疾患感受性遺伝子領域21ヵ所を含む計60ヶ所のPBC疾患感受性遺伝子領域を同定することに成功しました。

 新たに同定された21ヵ所の疾患感受性遺伝子座の中には、FCRL3INAVAPRDM1IRF7CCR6などの免疫反応に重要な役割をもつ遺伝子が多数含まれており、PBCの発症に様々な免疫担当細胞(樹状細胞、マクロファージ、T細胞、B細胞)の活性・分化経路が関与していることがあらためて示されました。また、疾患感受性遺伝子領域には異なる集団(人種)間において一致率約70%とある程度の相違はあるものの、PBC発症に関わる遺伝子構造や疾患発症経路は異なる集団間で共通しており、TLR-TNF signaling、JAK-STAT signaling細胞のTFH,TH1,TH17,TREG細胞への分化経路やB細胞の形質細胞への分化経路がPBCの発症に重要であることが明らかとなりました。

 また、これらのGWAS情報を用いたin silico drug efficacy screeningにより、既存の薬物の中からPBC治療への再利用が期待される薬物候補として、免疫療法薬(i.e. Ustekinumab,Abatacept,Denosumab)、レチノイド(i.e. Acitretin)、フィブラート(i.e. bezafibrate)などが同定されました。一方、PBC治療の第一選択薬として広く使用されているウルソデオキシコール酸は、このスクリーニング方法では薬物候補としては選択されず、GWASの結果から推定される上記疾患発症経路とは異なる経路上の標的に作用している可能性が示唆されました。

 本研究成果は、2021年5月21日に、国際学術誌「Journal of Hepatology」に掲載されました。

研究者情報
書誌情報

【DOI】https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.055

Heather J Cordell, James J Fryett, Kazuko Ueno, Rebecca Darlay, Yoshihiro Aiba, Yuki Hitomi, Minae Kawashima, Nao Nishida, Seik-Soon Khor, Olivier Gervais, Yosuke Kawai, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Ruqi Tang, Yongyong Shi, Zhiqiang Li, Brian D Juran, Elizabeth J Atkinson, Alessio Gerussi, Marco Carbone, Rosanna Asselta, Angela Cheung, Mariza de Andrade, Aris Baras, Julie Horowitz, Manuel A R Ferreira, Dylan Sun, David E Jones, Steven Flack, Ann Spicer, Victoria L Mulcahy, Jinyoung Byan, Younghun Han, Richard N Sandford, Konstantinos N Lazaridis, Christopher I Amos, Gideon M Hirschfield, Michael F Seldin, Pietro Invernizzi, Katherine A Siminovitch, Xiong Ma, Minoru Nakamura, George F Mells, Canadian PBC Consortium, Chinese PBC Consortium, Italian PBC Study Group, Japan-PBC-GWAS Consortium, US PBC Consortium, and UK-PBC Consortium (2021). An international genome-wide meta-analysis of primary biliary cholangitis: novel risk loci and candidate drugs. Journal of Hepatology.