浜地格 工学研究科教授、清中茂樹 同准教授、および窪田亮 同助教らの研究グループは、狙った膜タンパク質受容体を選択的に活性化できる新しい手法の開発に成功しました。
本研究成果は、2016年6月28日午前0時に英国科学雑誌 Nature Chemistry のオンライン速報版で公開されました。
研究者からのコメント
左から、浜地教授、清中准教授、窪田助教
今回、活性化に成功したグルタミン酸受容体は、記憶や学習などの脳機能に関与していることが知られています。しかしながら、グルタミン酸受容体には、iGluR・mGluRの中でも複数の種類が存在し、各々の詳細な機能はいまだ不明な点が多いです。本手法を応用することで、記憶や学習のメカニズムを詳細に解明できるだけでなく、神経疾患(アルツハイマー病・パーキンソン病・筋萎縮性側索硬化症など)に対する創薬研究につながることが期待されます。
本研究成果のポイント
- 金属錯体を用いて、狙った神経伝達物質受容体を選択的に活性化することに成功
- 開発した手法はタイプの異なるグルタミン酸受容体にも適用可能
- 記憶や学習などの脳機能解明や神経疾患を対象とする創薬研究につながると期待
概要
細胞表面に存在する膜タンパク質受容体は、細胞外の特定の物質を選び結合すると、構造が変化し細胞内に情報を伝え生理活動に影響を及ぼします。そのため、創薬の効果的な標的とされている重要なタンパク質群であり、詳細な機能の解明が求められています。しかし、細胞表面には構造が似ている多くの受容体が存在しているため、標的のみを選択的に活性化し機能を解明することはいまだ困難といえます。
そこで、本研究グループは膜タンパク質受容体が活性化の際に示す「構造変化」に着目し、狙った膜受容体に、「構造変化」を起こす金属錯体（金属や金属イオンが分子の中心に位置する化合物）の人工的なスイッチをつけることで、標的のみを活性化する手法を開発しました。
本研究で標的としたグルタミン酸受容体は、活性化すると口を閉じるかのように構造が変化します。本研究グループでは、金属錯体によって口を強制的に閉じるスイッチを導入することで、グルタミン酸受容体を人工的に活性化することに成功しました。このスイッチを、解析したいグルタミン酸受容体に付けることで、狙った膜受容体に絞った活性化や機能解析が可能となります。
さらに、本手法ではイオンチャネル型・Gタンパク質共役受容体という異なる種類のグルタミン酸受容体でも選択的な活性化が可能であることを示しました。これらグルタミン酸受容体は、脳において記憶や学習に関与していると考えられており、今後本手法を用いて記憶や学習などの脳機能の解明や神経疾患に対する創薬研究につながると期待されます。
図：これまでの活性化機構と本研究で提案した活性化手法の模式図
a：グルタミン酸受容体の活性化モデル。グルタミン酸がリガンド結合部位に結合することで、受容体が閉じる動きが導かれる。その動きが細胞膜を貫通している領域に伝わることで、グルタミン酸受容体が活性化し細胞内に情報が伝達される。
b：本研究の手法。リガンド結合部位の「くちびる」に遺伝子工学によりヒスチジンを導入した変異型グルタミン酸受容体を作成した。変異導入したヒスチジンと自然には存在しない金属錯体が結合し、閉じたリガンド結合部位の構造変化を引き起こすことで、グルタミン酸受容体を人工的に活性化できる。
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】
http://dx.doi.org/10.1038/nchem.2554
Shigeki Kiyonaka, Ryou Kubota, Yukiko Michibata, Masayoshi Sakakura, Hideo Takahashi, Tomohiro Numata, Ryuji Inoue, Michisuke Yuzaki and Itaru Hamachi. (2016). Allosteric activation of membrane-bound glutamate receptors using coordination chemistry within living cells. Nature Chemistry
- 京都新聞（6月28日 27面）、日刊工業新聞（6月28日 31面）に掲載されました。
