2013年10月23日
左から平野教授、田中大学院生
平野丈夫 理学研究科教授、田中進介 同博士課程学生らの研究グループは、運動学習の基盤メカニズムとして、小脳の抑制性シナプスで起こる情報伝達効率の変化（シナプス可塑性）が重要であることを初めて明らかにしました。
この研究成果は、米国学術専門誌「Journal of Neuroscience誌」のオンライン版に掲載されました。
概要
運動学習の基盤メカニズムとして、練習または経験により引き起こされる小脳内神経細胞間の情報伝達の変化が重要と考えられています。神経細胞間での情報伝達はシナプスを介して行われますが、シナプスには神経細胞の活動を高める興奮性と活動を抑える抑制性タイプがあります。今回の研究により、小脳の抑制性シナプスで起こる情報伝達効率の変化（シナプス可塑性）が運動学習に寄与することを初めて解明しました。
背景
神経細胞間での情報伝達はシナプスを介して行われます（図1）。経験、練習等により引き起こされる神経活動は、シナプスにおける情報伝達効率を持続的に変化させます。この現象はシナプス可塑性と呼ばれ、学習と記憶の細胞レベルでの基盤現象と考えられてきました。
図1：神経細胞とシナプス
小脳は運動制御と運動学習に関わり、そこでのシナプス可塑性が運動学習に重要と考えられてきました。小脳の主要神経細胞としてプルキンエ細胞が知られています（図2）。プルキンエ細胞は小脳皮質から出力する唯一のタイプの神経細胞であり、顆粒細胞と下オリーブ核細胞から興奮性のシナプス入力を受け、また星状細胞と籠状細胞から抑制性シナプス入力を受けています。小脳皮質での主要な情報伝達経路は、顆粒細胞→プルキンエ細胞であり、プルキンエ細胞の出力が運動を制御します。そして、その運動の結果が良くなかったときには、下オリーブ核からプルキンエ細胞に誤差信号が送られて、その影響で運動時に活動した顆粒細胞・プルキンエ細胞間の興奮性シナプス伝達が持続的に抑えられ、良くない結果にかかわったシナプス伝達が抑えられます。この現象が長期抑圧（LTD）と呼ばれるシナプス可塑性で、このLTDにより運動学習が成立すると考えられてきました。しかしながら最近、LTDが起こらない状況でも運動学習ができる例が報告され、他のメカニズムも運動学習に寄与すると推定されました。
図2：小脳神経回路とLTD、RP
一方で、下オリーブ核神経細胞の活動は、星状細胞とプルキンエ細胞間の抑制性シナプス伝達を持続的に増強することも知られており、この現象は脱分極依存性増強（RP）と呼ばれていましたが、その役割は不明でした。研究グループは、RPもLTDと共に運動学習に寄与するのではないかと考えました。そして、RPが特異的に阻害される遺伝子改変マウスを作製して、その運動学習能力を調べることにしました。なお、星状細胞とプルキンエ細胞間のシナプスでは、GABAが伝達物質としてはたらきます。そして、RPの発現にはGABAの受容体とGABARAP分子の結合が必要であり、その結合はGABA受容体の一部を切り出したγ2ペプチドにより抑制されることが、研究グループの以前の研究でわかっていました（Kawaguchi & Hirano, 2007, J Neurosci）（図3）。
図3：γ2ペプチドと遺伝子改変マウスの小脳
研究手法・成果
研究グループは、蛍光分子で標識したγ2ペプチドをプルキンエ細胞特異的に発現する遺伝子改変マウスを作製しました（図3）。このマウスはRPを発現しませんでしたが、他のシナプス入力および小脳神経細胞の形態は通常のマウスと同様であり、RPが選択的に障害されていました。
次に、この遺伝子改変マウスの運動学習能力を調べることにしました。運動学習能力は、前庭動眼反射（VOR）の適応能力で評価しました。VORは頭部回転を内耳の三半規管が検出して、頭部回転と反対方向に眼球を回転させる反射であり、動物が運動する際の頭部回転による視野のブレを防ぐ働きをします。ところで、VORの大きさは、状況に応じて柔軟に変化する適応をすることが知られており、この適応現象は運動学習のモデルとみなせます。通常のマウスでは、頭部回転と同時に視野回転を与えると、マウスは視野のブレが小さくなるように眼球運動を変化させます（図4）。具体的には、頭部回転と同時にマウスの周囲に設置した縦縞スクリーンを逆方向に回転させると、前庭動眼反射の大きさが増大する適応が起こります。また、スクリーンを同方向に回転させると、前庭動眼反射の大きさが小さくなります。RPが障害された遺伝子改変マウスでこの適応現象を調べたところ、適応の大きさが減少していました。つまり、RPが起こらない遺伝子改変マウスでは、運動学習も障害されていたことになります。
図4：前庭動眼反射（VOR）の適応訓練
以上の結果は、小脳の抑制性シナプスでの可塑性が運動学習に寄与することを初めて示したもので、小脳による運動学習機構をシナプスと神経回路のレベルで理解する上で鍵となる新情報です。以前は、小脳の興奮性シナプスにおける可塑性が運動学習の基盤メカニズムと考えられていましたが、興奮性シナプス可塑性が起こらない状況でも運動学習が起こる例が報告され、従来の興奮性シナプス可塑性に基づく運動学習メカニズムの仮説に疑問が生じ、さまざまな議論がなされていました。今回の結果は、抑制性シナプスの可塑性が興奮性シナプスの可塑性とともに運動学習に寄与することを示したもので、上述の議論に一つの回答を与えるものとなりました。
波及効果
今回の研究により、小脳による運動学習機構をシナプスと神経回路のレベルで理解する上で鍵となる情報が得られました。この成果は、抑制性シナプス可塑性が興奮性シナプス制御異常を補償するメカニズムとして働き得る可能性を示しています。小脳以外の脳領域でも、抑制性シナプス可塑性が興奮性シナプスの可塑性と共調して働き、一方の障害を他方が補償する可能性が考えられます。また今回の結果は、将来的に小脳のシナプスの制御異常を伴う病変への対応の向上にも寄与する研究へと展開できるものと考えています。
今後の予定
運動学習の小脳神経路回路による制御メカニズムの詳細を明らかにし、脊髄小脳変性症等の神経疾患への対応および、より効率的に運動学習する方法の開発に寄与できるような知見を得ることを目指します。
書誌情報
[DOI] http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0793-13.2013
[KURENAIアクセスURL] http://hdl.handle.net/2433/179315
Shinsuke Tanaka, Shin-ya Kawaguchi, Go Shioi, and Tomoo Hirano
"Long-term potentiation of inhibitory synaptic transmission onto cerebellar Purkinje neurons contributes to adaptation of vestibulo-ocular reflex"
The Journal of Neuroscience, 33(43): 17209-17220; 23 October 2013
- 京都新聞（10月24日 22面）および日刊工業新聞（10月24日 19面）に掲載されました。