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クロマチン制御因子TRIM28は、T細胞性自己免疫疾患を抑制する

2012年4月30日


竹馬特定助教

 本庶佑 医学研究科免疫ゲノム医学講座特定教授、竹馬(ちくま)俊介 同特定助教らの研究成果が、科学誌 「Nature Immunology」に掲載されました。

研究の背景

 T細胞(Tリンパ球)による免疫は、ウイルス感染細胞やガン細胞を直接破壊する、もっとも強力な生体防御システムであるが、この過剰な活性化はリウマチや自己免疫性甲状腺炎、I型糖尿病といった深刻な自己免疫疾患の原因でもあり、その制御機構は世界中で精力的に研究されている。すべてのT細胞は、病原体と出あうまで自己組織と反応し、ここから弱いシグナルを受け取って生存しているため、いつも自己組織に対して活性化する危険性を持っている。T細胞が、自己に対し間違って活性化した際には、PD-1やCTLA-4といった抑制レセプターが発現し、自己免疫疾患が回避されることがわかっているが、そもそもなぜ、大部分のT細胞が、健康な体内で抑制状態にあるのかは明らかになっていない。病原体に出会ったT細胞の強い活性化には、ダイナミックな遺伝子発現の変化がともなうことがわかっているが、自己と「弱く」反応したT細胞の活性化を抑制し、抑制状態を保つ分子や、そのメカニズムはわかっていない点が多い。

研究の成果

 TRIM28(Tripartite motif protein 28) は、ヒストンメチル化酵素や、ヘテロクロマチンタンパクとの会合を介して、多くの遺伝子調節を行うクロマチン凝集因子であり、今までに、個体の初期発生やES細胞の万能性維持に重要であることが報告されている。本研究グループは、TRIM28の機能発現に必須であると考えられるSer473残基が、生体内で起こるT細胞の生存シグナルによってリン酸化修飾を受けていることを見出し、TRIM28による遺伝子発現制御が、T細胞を調節すると考えた。これを検証するため、T細胞のみでTRIM28分子を発現できないマウスを作製した。このマウスを、病原体が存在しないきれいな環境で飼育すると、自然にT細胞が、自分自身の臓器(肝臓、腎臓、唾液腺、肺など)を攻撃し、早期に死亡することがわかった。その後の解析で、TRIM28欠損マウス由来のT細胞は、自己組織に対して炎症性サイトカインであるIL-17を放出する炎症細胞へと自然に分化していることがわかった。TRIM28をもたないT細胞では、免疫の恒常性維持に大事と考えられる各種サイトカインの調節不全が起こり、体内で炎症細胞への自然分化を起こし、結果として全身性の自己免疫病を起こすことがわかった。以上の結果より、TRIM28が、T細胞の恒常性維持、および自己反応性T細胞の分化抑制に重要な分子であることがわかった。

今後の展開

 これまでの実験で、TRIM28をもたないT細胞は、正常細胞にもはたらきかけて、炎症細胞への分化を起こさせるということを見つけている。本研究の次のステップとしては、この炎症促進メカニズムをつきとめることを目標としている。また、実際の自己免疫疾患で、TRIM28による遺伝子調節機構が破たんしたと考えられる、有害なT細胞を同定することを目指している。これが成功すれば、患者の体内で、特定のT細胞を除去することによって炎症の軽快を図るという、従来にない画期的な治療法の開発につながる可能性がある。

本成果は、以下の研究費によって得られました。

・文部科学省 科学研究費補助金 若手(B)21790465、23790534
 研究代表者 竹馬 俊介
 研究期間 2009年4月~2013年3月

・独立行政法人 医薬基盤研究所「保健医療分野における基礎研究推進事業」05-09
 研究代表者 本庶 佑
 研究期間 2005年4月~2010年3月

関連リンク

  • 論文は以下に掲載されております。
    http://dx.doi.org/10.1038/ni.2293
  • 以下は論文の書誌情報です。
    Chikuma Shunsuke, Suita Naomasa, Okazaki Il-Mi, Shibayama Shiro, Honjo Tasuku.
    TRIM28 prevents autoinflammatory T cell development in vivo. Nature Immunology. 2012/04/29/online.
    doi: 10.1038/ni.2293

 

  • 京都新聞(4月30日 20面)に掲載されました。