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慢性腎臓病の2大合併症である腎臓の線維化と腎性貧血のメカニズムの解明

2011年9月13日


左から高瀬氏、柳田特定准教授、浅田氏

 柳田素子 次世代研究者育成センター「白眉プロジェクト」特定准教授、高瀬昌幸 医学研究科大学院生、浅田礼光 医学部附属病院研修医らの研究成果が、科学誌「The Journal of Clinical Investigation」電子版に掲載されました。

研究の概要

 慢性腎臓病は爆発的に増加し続けており、国民の健康や国家経済に大きなインパクトを与えています。本研究では、慢性腎臓病の二大合併症である「腎臓の線維化」と「腎性貧血」が発生段階に腎臓に移入した1種類の細胞の機能不全によって起こること、その細胞を制御することによって、この二つの病態の治療が可能になることを示したものです。

 慢性腎臓病が進行すると、その原因疾患によらず腎臓の「線維化」を来たし、線維化とともに回復や再生は困難になります。腎の線維化に関する知見は他臓器と比べて不十分であり、線維化の際に増殖し、細胞外マトリックスを産生するαSMA陽性myofibroblast(以後「悪玉線維芽細胞」)の由来についても未だ一定した見解がありません。

 一方で、腎臓は、赤血球産生に必須のホルモン、エリスロポエチン(EPO)を産生分泌する内分泌器官でもありますが、慢性腎臓病が進行するとEPOが腎臓で十分に産生されなくなり、重篤な貧血(腎性貧血)を来します。慢性腎臓病患者さんは腎性貧血治療のために遺伝子組み換えEPOを定期的に投与し続ける必要があり、その医療費だけでも年間800億円を越えています。EPO産生細胞は腎臓の間質に存在すると言われていますが、その単離にはまだ世界で誰も成功しておらず、その性質には不明な点が多く残されています。慢性腎臓病でなぜEPO分泌が不十分になり、腎性貧血を来すのかについても定説はありません。

 神経堤は発生段階において一過性に神経管の背側に出現し、そこから様々な組織に遊走して末梢神経や色素細胞、副腎髄質などに分化する細胞集団です。

 我々は、(1)健康な腎臓に存在する線維芽細胞のほぼ全てが発生段階に腎臓に移入する神経堤由来細胞であること、(2)この「神経堤由来」線維芽細胞こそが、健康な腎臓におけるEPO産生細胞であると同時に、(3)腎臓病では悪玉細胞に形質転換して線維化を担う細胞であることを見いだしました(下図紫矢印)。

 また、(4)同細胞が「悪玉」細胞化する過程でEPO産生能が低下することが腎性貧血の原因であること(下図紫矢印)、(5)低下したEPO産生能は少量dexamethasoneやneurotrophinによって回復可能であることを見いだしました(下図緑矢印)。さらに(6)エストロゲン受容体調節薬であるタモキシフェンを投与することによって、腎性貧血だけでなく、線維化をも回復させることが可能であることを見いだしました(下図青矢印)。

 本研究は、腎臓における線維芽細胞が神経堤由来であることを初めて証明し、その神経堤由来線維芽細胞の二面性を明らかにしたものです。同細胞を制御するような治療法は、腎性貧血と腎の線維化という二つの病態を治療することが可能だと期待されます。

 現在は、この神経堤由来線維芽細胞を標的として、腎性貧血と線維化に有効な薬剤(下図青矢印)を開発することを目標に研究を展開しています。

   

関連リンク

  • 論文は以下に掲載されております。
    http://dx.doi.org/10.1172/JCI57301
    http://hdl.handle.net/2433/147049 (京都大学学術情報リポジトリ(KURENAI))
  • 以下は論文の書誌情報です。
    Asada N, Takase M, Nakamura J, Oguchi A, Asada M, Suzuki N, Yamamura K, Nagoshi N, Shibata S, Rao TN, Fehling HJ, Fukatsu A, Minegishi N,8, Kita T, Kimura T, Okano H, Yamamoto M, Yanagita M. Dysfunction of fibroblasts of extrarenal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice.
    J Clin Invest. 2011; doi:10.1172/JCI57301; Published September 12, 2011.

 

  • 朝日新聞(9月22日 34面)、京都新聞(9月13日 29面)、産経新聞(9月13日 28面)および日刊工業新聞(9月13日 27面)に掲載されました。