研究成果

潰瘍性大腸炎による上皮再構築メカニズムと発がんとの関係を解明 -IL-17シグナル経路に変異を獲得した上皮細胞は発がん過程で陰性に選択される-


2019年12月20日


     小川誠司 医学研究科教授(兼・高等研究院ヒト生物学高等研究拠点(ASHBi)主任研究者)、垣内伸之 同助教(兼・同研究者)、妹尾浩 同教授、宮野悟 東京大学教授らの研究グループは、潰瘍性大腸炎による上皮再構築メカニズムと発がんとの関係を解明しました。

     本研究グループは、潰瘍性大腸炎に着目し、長期間の炎症に暴露された大腸粘膜と、これを背景として発症する大腸がんの大規模なゲノム解析を通じて、潰瘍性大腸炎の長期罹患患者の大腸上皮は、大腸がんで認められる遺伝子変異の他に、炎症に関わるIL-17シグナル経路の遺伝子変異を獲得した細胞が増加し、直腸では全体の50~80%の面積がこれらの遺伝子変異を有する細胞によって置き換わっていることを証明しました。

     また、潰瘍性大腸炎患者の大腸粘膜で高頻度に認められるIL-17シグナル経路の遺伝子のうち、NFKBIZ(IκBζ)やZC3H12A(Regnase-1)の変異は大腸がんではほとんど認められないことに着目し、これらの遺伝子に変異を獲得した上皮細胞は発がんしがたいことも証明しました。

     本研究成果は、潰瘍性大腸炎の発症メカニズムの解明に資するとともに、NFKBIZ(IκBζ)ZC3H12ARegnase-1)を標的とした潰瘍性大腸炎や大腸がんの新規治療薬やその予防法の開発に重要な手がかりを与える知見であり、今後これらの分子を標的とした新規治療薬の開発が期待されます。

     本研究成果は、2019年12月19日に、国際科学誌「Nature」にオンライン版に掲載されました。

    図:本研究の概要図

    詳しい研究内容について

    書誌情報

    【DOI】https://doi.org/10.1038/s41586-019-1856-1

    Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Motoi Uchino, Takako Kihara, Kotaro Akaki, Yoshikage Inoue, Kenji Kawada, Satoshi Nagayama, Akira Yokoyama, Shuji Yamamoto, Minoru Matsuura, Takahiro Horimatsu, Tomonori Hirano, Norihiro Goto, Yasuhide Takeuchi, Yotaro Ochi, Yusuke Shiozawa, Yasunori Kogure, Yosaku Watatani, Yoichi Fujii, Soo Ki Kim, Ayana Kon, Keisuke Kataoka, Tetsuichi Yoshizato, Masahiro M. Nakagawa, Akinori Yoda, Yasuhito Nanya, Hideki Makishima, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Masashi Sanada, Eiji Sugihara, Taka-aki Sato, Takashi Maruyama, Hiroyuki Miyoshi, Makoto Mark Taketo, Jun Oishi, Ryosaku Inagaki, Yutaka Ueda, Shinya Okamoto, Hideaki Okajima, Yoshiharu Sakai, Takaki Sakurai, Hironori Haga, Seiichi Hirota, Hiroki Ikeuchi, Hiroshi Nakase, Hiroyuki Marusawa, Tsutomu Chiba, Osamu Takeuchi, Satoru Miyano, Hiroshi Seno & Seishi Ogawa (2019). Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis. Nature.

    • 京都新聞(12月20日 23面)に掲載されました。

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