研究成果

遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを解明 -女性ホルモンのエストロゲンが強いDNA切断作用を発揮する-


2018年10月23日


     笹沼博之 医学研究科准教授、津田雅貴 同助教(現・広島大学助教)、森本俊 医学部生、武田俊一 医学研究科教授、戸井雅和 同教授、Andre Nussenzweig アメリカ国立衛生研究所博士らの研究グループは、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを明らかにしました。

     本研究成果は、2018年10月23日に、「米国科学アカデミー紀要」(PNAS)のオンライン版に掲載されました。

    研究者からのコメント

    左から、笹沼准教授、森本学部生、武田教授

     生理濃度の女性ホルモンが強い変異原性を持つという、私たちの研究は、非常識な仮説を主張しても非難されることのない京大の自由な校風と、森本俊学部生の頑張りで、最終的に成果をあげることができました。また、共同研究者の武田教授は、本庶佑 特別教授の門下生です。教室員一同、本庶先生が言われる「論文を批判的に読む、Natureなどの有名誌に掲載されたことを鵜呑みにしてはいけない」を論文の輪読会で実践しようと努力しています。

    概要

     BRCA1遺伝子の変異を持つ女性は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群として、乳がんや卵巣がんが起こりやすいことが知られています。しかし、なぜ他の臓器のがんではなく、乳腺や卵巣が発がんしやすいかは不明でした。

     本研究グループは、BRCA1遺伝子を無くした乳がん細胞とマウス乳腺において、女性ホルモンであるエストロゲンに対する反応を調べました。その結果、妊娠中の血中濃度のエストロゲンに曝露された細胞の染色体DNAには、DNA切断が多く起こっていることを発見しました。また、エストロゲンによる切断の作用機序や、BRCA1タンパクがどのような分子機構によって切断の蓄積を防止するかについて解明しました。

     エストロゲンは、従来、正常乳腺細胞や乳がん細胞の増殖促進作用が知られていましたが、X放射線のように、染色体DNAを切断する作用は知られていませんでした。つまり、エストロゲンとX放射線は全く違った作用機序で発がんを促進すると考えられてきました。しかし、本研究は、BRCA1タンパクが機能しなくなると、エストロゲンが増殖刺激と染色体DNA切断の両方の機序によって、相乗的に乳がんと卵巣がんの発症を促進することを明らかにしました。本研究成果は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症予測法の開発に貢献する成果です。

    図:エストロゲンホルモンがBRCA欠損乳腺細胞で癌化を起こすしくみ

    詳しい研究内容について

    書誌情報

    【DOI】https://doi.org/10.1073/pnas.1803177115

    Hiroyuki Sasanuma, Masataka Tsuda, Suguru Morimoto, Liton Kumar Saha, Md Maminur Rahman, Yusuke Kiyooka, Haruna Fujiike, Andrew D. Cherniack, Junji Itou, Elsa Callen Moreu, Masakazu Toi, Shinichiro Nakada, Hisashi Tanaka, Ken Tsutsui, Shintaro Yamada, Andre Nussenzweig, and Shunichi Takeda (2018). BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological topoisomerase II–DNA complexes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

    • 毎日新聞(10月23日 26面)に掲載されました。

    遺伝性乳がん卵巣がん症候群の発症メカニズムを解明 -女性ホルモンのエストロゲンが強いDNA切断作用を発揮する-
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