研究成果

肝細胞の分裂に必須の時計遺伝子 -新しい分子機能を解明、肝疾患の予防や治療にも期待-


2017年12月25日


     趙需文 薬学研究科研究員、土居雅夫 同准教授、フスタ・ジャン・ミッシェル 同講師、岡村均 同教授らの研究グループは、体内時間を生み出す時計遺伝子Periodが肝細胞の分裂と増殖に必要であり、この遺伝子がないと増殖シグナルErk1/2が低下し細胞質分裂が失敗してしまい、核が大きな巨大細胞となることを初めて明らかにしました。

     本研究成果は、2017年12月21日午後7時に国際科学誌「Nature Communications」に掲載されました。

    研究者からのコメント

     時計遺伝子が細胞質の分裂に必要な増殖シグナルを制御し細胞の形や大きさを決めるというのは、今まで全く予測されていませんでした。今回、時計遺伝子の新しい機能がまた一つ明らかとなり、長らく不明であった肝細胞の多倍体化の分子機構が解明されました。今後、Erk1/2の活性化剤や阻害剤が、細胞の多倍体化や大きさを変えることを利用して、細胞の大きさの決定機構が解明されることが期待されます。

    本研究成果のポイント

    • 肝細胞は分裂と増殖するときに、染色体が通常の2セットより多くなる現象(多倍体化)があることが知られていたが、その分子機構は未解明であった。
    • 哺乳類の時計遺伝子Periodが、肝細胞の分裂と増殖の正常な進行に必要であり、欠損すると細胞が巨大化するという分子機構を明らかにした。
    • 老化や肥満に伴う肝障害の診断治療につながることが期待される。

    概要

     食事、睡眠などの日常行動を規則正しく取ることは、健康的で安全な生活を営む上で大切なことです。しかし、21世紀に入って長時間労働やシフトワークの従事者が急増し、古来より人類が守ってきた生体(概日)リズムシステムが生活習慣の変化により乱れ、疾病の誘因ともなることが懸念されています。

     本研究グループはこれまでの研究で、哺乳類の時計遺伝子の同定や、身体の全ての細胞がリズムを刻んでいることを発見し、なぜ体の細胞がリズムを刻んでいるのかその解明に取り組んできました。今回、マウスを用いた実験で、肝細胞にある時計遺伝子Periodが細胞の分裂と増殖を正常に行うのに必要な因子であり、肝細胞の多倍体化に関与していることを解明しました。肝細胞のターンオーバーに伴う多倍体化は、老化や肝炎、肝硬変などで加速することは、100年も前から知られていた有名な現象ですが、その分子機構は不明でした。今回の研究で、時計遺伝子が増殖因子Erk1/2を活性化し、多倍体化を制御することが明らかになり、細胞を大きくしたり、小さくしたりする因子も解明されました。今後は肝疾患の治療などに役立つことが期待されます。

    図:培養肝細胞の分裂時における活性化Erk1/2の発現と、Per-nullマウスの肝臓での巨大化した肝細胞の出現

    正常マウスから採取した培養肝細胞は、細胞分裂の細胞質分裂で、活性化pErk1/2(赤)がmidbody(中央体)に強く発現する(赤矢印)。Per-nullマウスではこの赤い点が無くなり(Erkは活性化せず)、細胞質分裂は失敗する。マウス肝臓では、丸い細胞核を持った肝細胞が柵状に並んでいる。正常(野生型)に比し、時計遺伝子Periodの欠損したPer-nullマウスでは、細胞核が巨大化し(青矢印)、細胞も大きくなる。

    詳しい研究内容について

    書誌情報

    【DOI】https://doi.org/10.1038/s41467-017-02207-7

    【KURENAIアクセスURL】http://hdl.handle.net/2433/228299

    Hsu-Wen Chao, Masao Doi, Jean-Michel Fustin, Huatao Chen, Kimihiko Murase, Yuki Maeda, Hida Hayashi, Rina Tanaka, Maho Sugawa, Naoki Mizukuchi, Yoshiaki Yamaguchi, Jun-ichirou Yasunaga, Masao Matsuoka, Mashito Sakai, Michihiro Matsumoto, Shinshichi Hamada & Hitoshi Okamura (2017). Circadian clock regulates hepatic polyploidy by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway.Nature Communications, 8:2238.

    • 読売新聞(12月22日夕刊 12面)および科学新聞(1月12日 4面)に掲載されました。

    肝細胞の分裂に必須の時計遺伝子 -新しい分子機能を解明、肝疾患の予防や治療にも期待-
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