研究成果

iPS細胞から再生した細胞への免疫反応とその制御法 -今後のストック事業で起こりうる拒絶反応への対処法を提案-


2017年09月01日


    ※内容に一部修正を加えました。(2017年9月1日)

     河本宏 ウイルス・再生医科学研究所教授、一瀬大志 生命科学研究科特定研究員らの研究グループは、HLA研究所と共同で、ヒトiPS細胞から再生した細胞をNK(ナチュラルキラー)細胞が殺傷することを示し、さらにその反応を抑制する方法の開発に成功しました。今回の成果は、現在iPS細胞研究所(CiRA=サイラ)が中心になって進めているiPS細胞ストック事業で起こりうる免疫学的問題点を明らかにするとともに、その解決法の提示もしており、今後の再生医療分野において重要な道しるべになると期待されます。

     本研究成果は、2017年8月31日に米国の科学雑誌「Stem Cell Reports」に掲載されました。

    研究者からのコメント

    左から、河本教授、一瀬特定研究員

     現在、日本の再生医療はiPS細胞ストック事業を中心に進められています。この事業では、患者自身の細胞から作られたiPS細胞ではなく、他人のiPS細胞が材料として用いられます。HLA型をある程度合わせることにより拒絶されにくいという工夫はされていますが、それでもいろいろな免疫学的問題点は残っていました。今回はそのような問題点の一つとして、NK細胞が拒絶反応を起こしうることを明らかにし、さらにそれを回避する方法も提示しました。今後も再生医療における免疫学的な研究を積み重ねることによって、再生組織が患者によりよく生着できるようになればと願っています。

    本研究成果のポイント

    • iPS細胞ストック事業を想定して、再生細胞に対してNK細胞が起こす免疫反応を試験管内で解析した。
    • HLAハプロタイプホモiPS細胞から再生した細胞は、HLAヘテロ健常人のNK細胞により殺傷された。
    • 殺傷は、NK細胞の抑制性レセプターに刺激が入らない組み合わせの時にだけ起こった。
    • 抑制性レセプターに刺激が入るように再生細胞を遺伝子改変することで、NK細胞による攻撃を回避できた。

    概要

     再生医療分野では、現在、質の良いiPS細胞を作ってそれを多くの患者に使うという戦略(iPS細胞ストック事業)がiPS細胞研究所を中心に進められています。白血球の血液型であるHLA遺伝子が、父方由来と母方由来の2セットについて同一(HLA-ホモ)である人からiPS細胞を作製すると、片方だけ同じセットを持つ人(HLA-ヘテロ)に再生した組織を移植した場合に、拒絶反応が起こりにくいと期待されます。しかし、その場合でも、免疫系による拒絶反応を完全に回避するのは難しいと考えられます。免疫学的問題点がいくつかある中で、本研究グループは、NK細胞が起こしうる免疫反応について調べました。NK細胞は、HLAの中のHLA-Cという分子を出していない細胞を殺傷するという特性を持っており、HLA-Cは、HLA-C1型と、HLA-C2型の2型に分けられます。

     今回の研究では、仮想の移植細胞として、HLA-ホモでHLA-CがC1/C1型のiPS細胞から、リンパ球の1種であるT細胞あるいは血管内皮細胞を再生しました。仮想の患者として、HLA-ヘテロかつC1型とC2型の両方のHLA-Cを有する健常人からNK細胞を採取し、再生細胞を殺傷するかどうかを調べました。結果として、NK細胞が再生細胞を殺傷することが明らかになりました。つまり、この組み合わせで移植を行うと、拒絶反応が起こる可能性を示しています。NK細胞は、再生細胞がC2型のHLA-Cを出していないことを感知して攻撃していました。そこで、再生細胞がC2型のHLA-Cを出すようにiPS細胞に遺伝子改変を加えました。すると、NK細胞による殺傷が起こらなくなりました。

     NK細胞による攻撃が起こりうる組み合わせはiPS細胞株によって異なりますが、iPSストック事業で総じてみると30%の頻度で起こると予測でき、それらのケースでは、移植後により注意深い経過観察が必要と考えられます。また、HLA分子を導入する方法は、iPS細胞を用いた再生医療の中で起こりうる移植片の拒絶反応を軽減させるのに役立つと期待できます。

    図:NK細胞による再生細胞の殺傷とその回避法

    HLA-ホモでHLA-CについてはC1/C1型のiPS細胞から血管内皮細胞を再生した。一方、HLA-ヘテロでHLA-CについてはC1/C2型の健常人からNK細胞を採取した。両者を反応させると、18時間後には再生血管内皮細胞はNK細胞によって殺傷された。このような組み合わせの移植では、移植片がNK細胞の攻撃を受ける可能性を示している。iPS細胞にC2型のHLA-C遺伝子を導入して再生細胞にC2型のHLA-Cを出させると、殺傷されなくなった。この方法は移植片に対する免疫反応の抑制に応用できると期待される。

    詳しい研究内容について

    書誌情報

    【DOI】 https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.07.020

    【KURENAIアクセスURL】 http://hdl.handle.net/2433/226956

    Hiroshi Ichise, Seiji Nagano, Takuya Maeda, Masaki Miyazaki, Yuki Miyazaki, Hiroto Kojima, Nobuyo Yawata, Makoto Yawata, Hidenori Tanaka, Hiroh Saji, Kyoko Masuda and Hiroshi Kawamoto (2017). NK Cell Alloreactivity against KIR-Ligand-Mismatched HLA-Haploidentical Tissue Derived from HLA Haplotype-Homozygous iPSCs. Stem Cell Reports, 9.

    • 京都新聞(8月25日 24面)、産経新聞(8月25日 24面)、中日新聞(8月25日 3面)、日刊工業新聞(8月25日 27面)、日本経済新聞(8月25日 42面)および読売新聞(8月25日 36面)に掲載されました。

    iPS細胞から再生した細胞への免疫反応とその制御法 -今後のストック事業で起こりうる拒絶反応への対処法を提案-
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