研究成果

骨髄異形成症候群におけるクローン進化の解明 -急性白血病を起こす2ステップの遺伝子異常のパターンを発見-


2016年12月20日


     小川誠司 医学研究科教授、牧島秀樹 同講師、宮野悟 東京大学教授、Torsten Haferlach ミュンヘン白血病研究所教授、Jaroslaw P. Maciejewski クリーブランドクリニック教授らの研究チームは、次世代シーケンサー(DNAを構成するヌクレオチドの塩基配列を決定する手法)と理化学研究所に設置されたスーパーコンピュータ「京」を用いて、慢性の骨髄異形成症候群から急性白血病を起こす遺伝子異常を詳細に明らかにしました。これらの遺伝子異常は、骨髄異形成症候群の低リスクから高リスク症例への進行、および二次性急性白血病進展を予測するマーカーとしてスクリーニングに用いられることが期待されます。

     本研究成果は、2016年12月20日午前1時に英国の学術誌「Nature Genetics」に掲載されました。

    研究者からのコメント

    左から、小川教授、牧島講師、吉里哲一 医学研究科助教

     今回の研究では、これまでになく多く(2000例以上)の骨髄異形成症候群および二次性急性白血病において、全エクソン解析を含む網羅的遺伝子解析を行いました。白血病発症には遺伝子変異の蓄積が必須であることを明白に証明し、白血病進展に重要な二つのタイプの遺伝子群を明らかにしました。これらの結果は、100例以上の症例において、時系列で複数回の解析を行うことにより確認され、今後前向きの追試を行う予定です。

    概要

     急性骨髄性白血病(AML)は代表的な血液がんの一つであり、血液のもとになる造血細胞のゲノムに異常が生ずることによって発症するとされています。近年ゲノム異常を解析する技術が飛躍的に進歩したことに伴い、白血病細胞の詳細なゲノム解析によって、その発症に関わる遺伝子変異の全体像が明らかにされつつあります。しかしながら、白血病が診断される前にゲノム解析を行うことが通常は難しいため、白血病発症に至るまでどのゲノム異常が、どのような順番で起こるかに関しては、これまでほとんど理解されていません。

     一方、骨髄異形成症候群(MDS)は、高齢者に多い血液がんの一つであり、数年にわたって慢性の造血障害(造血幹細胞が機能障害を起こし、血液細胞の減少と形態の異常を認める)を起こしたのち、急性骨髄性白血病を発症することが知られています。いったん急性白血病を起こすと急激に進行し早期に死亡します。したがって、骨髄異形成症候群の慢性の経過中に急性白血病の兆しを検出しその発症を早く予測することは、できるだけ白血病細胞が少ないうちに白血病に対する治療を開始することにつながり、治療効果が高まることが期待されます。
     
     そこで本研究グループは、2250例の骨髄異形成症候群の患者に対して、次世代シーケンサーおよび理化学研究所に設置された、科学技術計算を主要目的とするスーパーコンピュータ「京」を用いた大規模な遺伝子解析を行いました。
     
     その結果、骨髄異形成症候群が急性骨髄性白血病へ進行する際に、二つのタイプのゲノム異常が細胞に蓄積し、異常クローン(一つの細胞由来の均一な遺伝情報を持つ、異常に増大した細胞集団)が増大することが分かりました。また、低リスク骨髄異形成症候群に「タイプ2ゲノム異常」が起こると白血病リスクの高い状態(高リスク)に移行し、「タイプ1ゲノム異常」が起こると急性白血病が起こることが判明しました。

     

     

    詳しい研究内容について

    書誌情報

    【DOI】 http://dx.doi.org/10.1038/ng.3742

    Hideki Makishima, Tetsuichi Yoshizato, Kenichi Yoshida, Mikkael A Sekeres, Tomas Radivoyevitch, Hiromichi Suzuki, Bartlomiej Przychodzen, Yasunobu Nagata, Manja Meggendorfer, Masashi Sanada, Yusuke Okuno, Cassandra Hirsch, Teodora Kuzmanovic, Yusuke Sato, Aiko Sato-Otsubo, Thomas LaFramboise, Naoko Hosono, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Claudia Haferlach, Wolfgang Kern, Hiroko Tanaka, Yusuke Shiozawa, Inés Gómez-Seguí, Holleh D Husseinzadeh, Swapna Thota, Kathryn M Guinta, Brittney Dienes, Tsuyoshi Nakamaki, Shuichi Miyawaki, Yogen Saunthararajah, Shigeru Chiba, Satoru Miyano, Lee-Yung Shih, Torsten Haferlach, Seishi Ogawa & Jaroslaw P Maciejewski. (2016). Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndromes. Nature Genetics.

    • 日本経済新聞(12月21日 42面)に掲載されました。

    骨髄異形成症候群におけるクローン進化の解明 -急性白血病を起こす2ステップの遺伝子異常のパターンを発見-
    現在の画像 JPEG image — 8 KB

    No