研究成果

免疫・神経難治疾患の治療薬開発を促進するインターロイキン18複合体立体構造を解明


2014年12月16日


     杤尾豪人 理学研究科教授、白川昌宏 工学研究科教授、堤尚孝 同大学院生らの研究グループは、岐阜大学医学系研究科小児病態学、同連合創薬医療情報研究科などと共同で、インターロイキン18(IL-18)が受容体(レセプター)に結合した複合体の立体構造を世界に先駆けて解明しました。この複合体を原子の解像度で構造解明したことにより、新しい薬剤開発が大きく進むことになります。

     本研究成果は、2014年12月15日付「Nature Communications」で公開される予定です。

    研究者からのコメント

     IL-18は、本来、体内に侵入してきた病原体を排除するように働く有益な分子です。ところが、「過ぎたるは及ばざるが如し」で、何らかの原因で、必要以上のIL-18が産生されてしまうと、関節リウマチをはじめとする免疫疾患や神経難病などが引き起こされます。今回、IL-18が受容体によってどのように認識されているのかを、原子分解能で解明しました。これによって、過剰なIL-18の働きを抑制し、関連疾患を治療するような薬剤の開発が加速すると期待されます。

    概要

     人の体には、細菌やウイルスなどの病原体が侵入すると、サイトカインという物質を誘導して感染から体を守る働きがあります。IL-18はサイトカインの一つで、炎症を強く誘導し、病原体の排除に働きますが、一方でIL-18が過剰に産生されることで関節リウマチなどの免疫・神経難病を含む、多くの疾患の発症・増悪が引き起こされます。インターロイキン活性化に対する薬剤として、抗体をはじめとする生物製剤がすでに臨床応用されていますが、分子量が小さく、細胞膜の中や核にまで入り込むことができる低分子薬剤の開発はまだ十分なされていません。IL-18についても阻害薬剤開発が期待されていますが、薬剤開発の重要な基礎となるIL-18とレセプター2種類の3者複合体構造およびその活性化メカニズムの詳細は、技術的にきわめて困難であったため、研究の開始からこれまでの約20年間、未解明でした。

     そこで本研究グループは、遺伝子組み換え技術を用いてIL-18蛋白とIL-18レセプター蛋白を合成し、エックス線結晶構造解析の技術を用いて、複合体の立体構造を原子解像度で明らかにしました。これによりIL-18(緑色)はIL-18レセプターα(水色)に囲まれるように結合し、IL-18レセプターβ(青)はIL-18レセプターαの側面に並んでIL-18と結合することが分かりました(図左)。また、IL-18とIL-18レセプターβの相互作用面に位置するアミノ酸の作用を溶液NMR法や表面プラズモン解析、細胞機能実験の手法を用いて測定し、IL-18側とIL-18レセプターβ側に位置するそれぞれ数個のアミノ酸が相互作用に重要な働きを持つことが分かりました。これらの結果は、これまで未解明なままであったIL-18のシグナル伝達の詳細を世界で初めて明らかにしたものです。


    (左)解明された複合体立体構造(緑色:IL-18、水色:レセプターα、青色:レセプターβ)、(右)構造を用いた阻害薬開発(結合部位を阻害する薬剤を設計)

     

    詳しい研究内容について

    免疫・神経難治疾患の治療薬開発を促進するインターロイキン18複合体立体構造を解明

    書誌情報

    [DOI] http://dx.doi.org/10.1038/ncomms6340

    [KURENAIアクセスURL] http://hdl.handle.net/2433/194151

    Naotaka Tsutsumi, Takeshi Kimura, Kyohei Arita, Mariko Ariyoshi, Hidenori Ohnishi, Takahiro Yamamoto, Xiaobing Zuo, Katsumi Maenaka, Enoch Y. Park, Naomi Kondo, Masahiro Shirakawa, Hidehito Tochio & Zenichiro Kato
    "The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18"
    Nature Communications 5, Article number: 5340 Published 15 December 2014

    掲載情報

    • 中日新聞(12月16日 3面)および日刊工業新聞(12月17日 23面)に掲載されました。

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