掛谷秀昭 薬学研究科教授、西村慎一 同助教、杉山龍介 同博士課程学生らの研究グループは東京大学農学生命科学研究科と共同で、質量分析計で規則的に検出されるイオンピークのクラスタ（集団）に着目する新たな探索手法を用いることで、微生物複合培養液から新規抗生物質ストレプトアミナール類を発見しました。イオンピーク・クラスタ情報を指標にする本探索手法は、天然資源が含有する新たな医薬シーズの発掘に貢献すると期待されます。
本研究成果は、2016年7月27日にドイツ化学会誌「Angewandte Chemie International Edition」にオンライン掲載されました。
研究者からのコメント
左から、掛谷教授、西村助教、杉山博士課程学生
本研究ではストレプトアミナールと名付けた新規の抗生物質を発見しました。これは、二種類の微生物を一つのフラスコで培養（複合培養）して得られる微生物代謝産物という未開拓で有望な資源から、質量分析計で特徴的なイオンピーク・クラスタを示すというユニークな性質を指標に単離したものです。本手法は、多くの医薬品・医薬品シーズを輩出してきた天然有機化合物のケミカルスペースをさらに拡充させる一助になると考えています。
本研究成果のポイント
- イオンピーク・クラスタ情報にもとづく天然有機化合物の探索方法を提案
- 物質生産のポテンシャルの高い放線菌を他種の細菌との複合培養
- 新規抗生物質ストレプトアミナール類を発見
- 各種スペクトル解析と化学合成によるストレプトアミナール類の化学構造の決定
概要
植物や微生物、動物が含有する天然有機化合物には特異的な生物活性を示すものが多くみられ、それらは直接、あるいはその化学構造や作用機序を参考にして、抗生物質や抗がん剤といった医薬品創製に活かされてきました。1940年代にアオカビが産生するペニシリンが抗生物質として実用化されたことを契機に多くの天然有機化合物が報告されてきましたが、近年は天然資源からの新規化合物の報告数は減少傾向にあります。現在、この問題を克服するべく、新しい生物資源の開拓やゲノム解析による二次代謝産物の網羅的な探索など、新しい方法論が模索されています。
本研究グループではユニークな天然資源から、特徴的な生物活性を示す天然有機化合物の探索研究を行っています。近年では、放線菌とミコール酸含有細菌の複合培養液から抗真菌化合物（5aTHQ）類を見出しました。5aTHQ類には少なくとも8つの類縁化合物が存在し、それらは質量の差が14であることから、質量分析計では14 マスユニットおきに観測されるイオンピークのクラスタ（集団）として検出されます。この質量分析データは5aTHQ類に特有のものであることから、異なるイオンピークのクラスタに着目することで新規の化合物群を容易に取得できると予想しました。そこで14マスユニットおきに検出されるイオンピークを同複合培養液から探索したところ、新たなイオンピーク・クラスタ（m／z ＝ 270、284、298、312、326）を見出しました。目的のイオンピークを示す化合物を精製し、化学構造を解析したところ、ストレプトアミナールと命名した新しい構造を有する抗生物質であることが明らかになりました。
天然有機化合物の質量分析データのデータベース化や、生合成遺伝子の網羅的解析を基盤にした新規化合物の探索方法の開発が世界中で試みられており、現在、既存のパーツからなる化合物（例えば、アミノ酸から構成されるペプチド性化合物）の同定・取得には威力を発揮しています。しかし全く新しい化学構造を持つ化合物を、大規模データの統計解析だけで取得することは非常に困難です。本研究では分子量14違いという特徴を持った化合物群に注目することで、新しい炭素骨格を有する化合物群の取得に成功しました。このことは、天然資源に対して新しい検索方法を適用することで、天然有機化合物のケミカルスペース（化学種の多様性）を拡張することが可能であることを強く示唆しています。
放線菌 Streptomyces nigrescens HEK616とミコール酸含有細菌 Tsukamurella pulmonis TP-B0596 を一つのフラスコで培養（複合培養）し、培養液を有機溶媒で抽出したものを質量分析計で分析を行いました。質量差14のイオンピーク・クラスタを探索するというユニークなアプローチにより、新規抗生物質ストレプトアミナール類を発見しました。
