セクション

神経回路の混線を防ぐしくみを解明:非典型的カドヘリンFlamingoと細胞内足場タンパク質Espinasによる協働作用

2011年9月27日


左から松原氏、碓井助教、上村教授

 上村匡 生命科学研究科教授(細胞認識学分野)、碓井理夫 同助教、松原大佑 大学院生(博士後期課程)らの研究グループの研究成果が、2011年の学術雑誌Genes&Development第25巻に掲載されました。

研究の概要

 我々の脳の中では、個々のニューロン(神経細胞)が周囲にある数十ものニューロンとシナプス結合を介して連絡し、複雑な神経回路を形成しています。神経回路の混線を避け、正しいシナプス結合を形成するためには、個々の神経突起(樹状突起と軸索)が体内の適切な領域に伸びていく必要があります。この伸長過程には、ニューロンと周囲の細胞との間でやり取りされる、様々なガイド機構が重要であることがわかっています。同時に、それぞれのニューロンが、周囲の細胞からの助けとは別に、自分自身で樹状突起を適切に配置させる仕組みが近年明らかになってきました。その一つが、「樹状突起同士の反発」です。一つのニューロンの細胞体から伸びる多数の樹状突起が、伸長しつつ互いに反発し合うことで絡み合うことなく、特定の領域内に均一な樹状突起網を形成できるわけです。

 私たちや他のグループは、ショウジョウバエ感覚ニューロンの樹状突起をモデル系として研究し、樹状突起同士の反発に中核的な役割を果たす複数のタンパク質を報告してきましたが、それらの分子機能には不明な点が多いままでした。これらの樹状突起反発制御因子には、7回膜貫通型カドヘリンFlamingo(Fmi)、そしてリン酸化酵素であるHippoやTricorneredなどが含まれます。今回我々は、Fmiに結合する新規のタンパク質Espinas(Esn)を同定し、Fmiと共にその役割を解析しました。分子遺伝学と生体内イメージングの手法を組み合わせて得た画像データ(図)を定量的に解析した結果、FmiとEsnとが協働的に樹状突起の反発を制御していることがわかりました。伸長中の樹状突起の先端部にFmi-Esn複合体が集積していることから、「先端部にあるFmi分子自身が周囲の樹状突起に対するセンサーとして働き、樹状突起の回避運動を誘発する」というモデルを提唱しています。樹状突起同士の絡み合いのような異常の有無は、一つのニューロンの突起を高解像度で観察できるモデル系を用いてこそ判別できます。FmiやEsnを含む樹状突起反発の制御分子は動物種を越えて保存されており、私たちがモデル系で明らかにしたメカニズムがヒトを含むほ乳類の脳内でも当てはまることが期待されます。

 Esnタンパク質の構造から、EsnはFmiだけでなく、さらに他のタンパク質と結合する「足場タンパク質」として働くことが予想されます。実際にこの研究の過程で、従来上皮細胞の平面極性に働く一群のタンパク質が樹状突起同士の反発も制御していることを突き止めました。私たちは、今度はEsnに結合するタンパク質を探索しています。また、Fmi-Esn複合体が働くことができなくなり、神経回路が混線を起こしてしまったら、動物の行動にどのような影響を与えるのかについても研究しています。

 また、本研究の実施には、科学技術振興機構・CREST「生命システムの動作原理と基盤技術」研究領域と、文部科学省科学研究費補助金・新学術領域研究「メゾ回路」の支援をいただきました。

参考図

   

  1. (A) ショウジョウバエ感覚ニューロンの生体イメージング像。中央の*印はニューロンの細胞体を示す。(B,C) 樹状突起の拡大像。正常な個体(AとB;野生型)では、樹状突起は正常に反発した結果、交差は極めて低頻度でしか観察されない(赤矢印)。espinas (esn)変異個体(C)では、樹状突起が頻繁に交差している。(D)モデル図。衝突する樹状突起の先端部で、Flamingo(Fmi)タンパク質はセンサーとして働き、Esnタンパク質はそれと協働して細胞内に信号を伝えている。

関連リンク

  • 論文は以下に掲載されております。
    http://dx.doi.org/10.1101/gad.16531611
  • 以下は論文の書誌情報です。
    Matsubara D, Horiuchi SY, Shimono K, Usui T, Uemura T. The seven-pass transmembrane cadherin Flamingo controls dendritic self-avoidance via its binding to a LIM domain protein, Espinas, in Drosophila sensory neurons. Genes Dev. 2011 Sep 15;25(18):1982-96.

 

 

  • 京都新聞(9月28日 27面)および読売新聞(10月24日 17面)に掲載されました。