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癌遺伝子情報伝達経路の実測データに基づくシミュレーションモデルの構築~コンピューターによる抗癌剤デザインに向けて~

2011年7月19日


左から松田教授、青木講師

 松田道行 生命科学研究科教授、青木一洋 同講師らの研究グループは、実測データに基づく癌遺伝子情報伝達経路のシミュレーションモデルを開発し、細胞癌化に関わるERK分子の新たなリン酸化反応モデルを発見しました。この研究成果が、「米国科学アカデミー紀要」に掲載されることになりました。

【論文名】
Processive phosphorylation of ERK MAP kinase in mammalian cells.(ERK MAPキナーゼの一連リン酸化反応機構の解明)

研究の背景

 日本人の死因の第1位は悪性新生物(癌)であり、この疾患の征圧は喫緊の課題です。癌は、ヒト細胞の遺伝子に変異が入り、癌に特有の形質が細胞に現れることで発生します。このような癌において変異がおきる遺伝子は100種類以上もあり、癌遺伝子と総称されています。また、これらの癌遺伝子が作るタンパク質(癌遺伝子産物)は細胞内の情報を伝搬するネットワークを形成しており、癌遺伝子情報伝達系として知られています。現在、癌遺伝子産物を標的とするいくつかの抗癌剤はすでに使われ、また、非常に多くの抗癌剤が開発中です。しかし、残念ながらこれらの抗癌剤の多くは十分な効果を持つとは言えません。その理由の一つは、これらの抗癌剤の多くが、経験的に作られたものであり、なぜ効くのかという理論的背景に乏しいものが多いからと考えられています。そこで、現在、多くの研究グループが、癌遺伝子情報伝達系のシミュレーションモデルを構築し、理論的に最も効果のある抗癌剤を見つけ出そうという研究を行っています。この癌遺伝子情報伝達経路のシミュレーションモデルは、反応素過程を一つ一つ数式で記述することで作成されます。しかしながら、これまでの先行研究で作成されたシミュレーションモデルの多くは、数値計算の際に必要となる「パラメーター」が実測されたものではなく、精度の低いものであったために、予測精度が低いという問題を抱えていました。

研究の内容

 本研究グループは、癌遺伝子情報伝達系の中核をなすMEK-ERK反応系に着目し、30個以上のパラメーター値のほぼ全てを、イメージング技術や生化学的な手法を駆使して、定量的に実測しました。そして、MEK-ERK反応系に含まれる反応を数式で記述し、実測したパラメーター値を用いて数値シミュレーションを行いました。その結果、これまでの定説を覆す発見をするに至りました。

 これまでの先行研究において、MEK分子がERK分子をリン酸化する反応様式として「分配リン酸化モデル(Distributive mode)」が提唱されてきました。しかしながら、実測パラメーターに基づく数値シミュレーションの結果は、「分配リン酸化モデル(Distributive mode)」ではなく、「一連リン酸化モデル(Processive model)」というまったく異なるリン酸化反応様式を支持する結果が得られました。この結果を実験的に検証し、さらに細胞内で「一連リン酸化モデル」を引き起こす分子機構としての「分子混み合い」効果を同定しました。分子混み合いとは、細胞質の環境のように、タンパク質や生体膜などによって非常に混み合った環境のことを指します。本研究結果は、分子混み合いという物理的な性質によって癌遺伝子情報伝達系の伝搬様式が大きく変化することを示しています。

研究の意義

 先行研究では、「分配リン酸化モデル」に基づき、MEK-ERK反応系は「デジタルスイッチ(0か1)」のように振る舞うことを主張していました。しかしながら、本研究結果は全く異なる「一連リン酸化モデル(Processive model)」に従ってERK分子がリン酸化されることを示しました。言い換えますと、MEK-ERK反応系が「デジタルスイッチ」ではなく、段階的な出力応答を示す「アナログ回路」であることが分かりました。ERK分子は細胞の癌化に非常に重要な役割を果たす分子ですので、この分子がデジタル的な応答をするのか、アナログ的な応答を取るのかは、抗癌剤の開発等にとっても非常に重要な問題です。

 また、本研究結果のもっとも大きな意義は、実測パラメーターに基づく定量的なシミュレーションが細胞内の反応を正確に予測することができることを示した点です。本邦は様々な計測技術において世界をリードしています。今後、この利点を生かし、さらに多くの反応パラメーターを実測し、その実測パラメーターに基づく定量的なシミュレーターを開発することで、抗癌剤のデザインやスクリーニング、評価が加速されることが期待されます。

本成果は、以下の事業・研究プロジェクトの支援を受けました。

  • 文部科学省 革新的細胞解析研究プログラム(セルイノベーション)(研究代表者:松田道行)
  • 科学技術振興機構(JST) 戦略的創造研究推進事業 個人型研究(さきがけ)「生命現象の革新モデルと展開」研究領域(研究総括:重定南奈子 同志社大学 文化情報学部 文化情報学科 特別客員教授)における研究課題「細胞内シグナル伝達の定量的数理モデリング」(研究者:青木一洋、研究機関:2009年~ 2012 年度)
  • 日本学術振興会科学研究費補助金 [若手研究B(21790273)]

関連リンク

  • 論文は以下に掲載されております。
    http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1104030108
    http://hdl.handle.net/2433/143060 (京都大学学術情報リポジトリ(KURENAI))
  • 以下は論文の書誌情報です。
    Aoki K, Yamada M, Kunida K, Yasuda S, Matsuda M. Processive phosphorylation of ERK MAP kinase in mammalian cells.
    PNAS published ahead of print July 18, 2011.

 

  • 京都新聞(7月20日 23面)および日刊工業新聞(7月20日 29面)に掲載されました。