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ニュースリリース

短周期リズムを示す遺伝子群の解明
2007年6月26日

説明をする影山教授
　 影山龍一郎・ウイルス研究所増殖制御学研究分野教授らのグループは、細胞内でその発現量を周期的に増減させる新たな振動（オシレーション）分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしました。これによって、様々な生命活動が遺伝子発現の振動（オシレーション）によってリズミックに制御されている可能性が示唆され、生体内での遺伝子発現の新たな一側面が明らかになったと考えられます。なお、この論文は「米科学アカデミー紀要」電子版に掲載されました。

＜研究の背景＞
　種々の生命活動はリズムを刻むことが知られている。代表的な例は、昼夜で活動レベルが変化する概日リズムである。概日リズムは我々の体に内在する体内時計（概日時計と呼ばれる）によって制御されており、概日時計の異常は不眠症やその他の多くの疾患の原因になることが明らかにされている。一方、概日時計よりも短い周期のリズムの例も知られており、例えば、種々のホルモンは数時間のリズムで分泌される。また、背骨や肋骨の元になる体節はマウスでは約２時間毎に形成される。このような短周期リズムを刻む分子機構については、未だ不明の点が多い。
　本研究グループは、以前の研究において、Notchシグナルの下流因子であるHes1やHes7が、外部からの刺激に応答して自律的に約2時間周期で発現振動（オシレーション）することを明らかにした。特に、Hes7は体節形成過程の進行を制御する生物時計の本体であった。このオシレーションは、Hesタンパクが自分自身のmRNAの発現を抑制するというネガティブフィードバックによる。しかし、このような短周期リズムを刻む遺伝子群の全体像はほとんどわかっていなかった。

＜研究の内容＞
　本研究チームは、培養細胞に対して血清による刺激を加えた後、経時的に遺伝子発現を網羅的に調べることによって、新たに２つのシグナル伝達経路においてオシレーションが観察されることを明らかにした。この２つのシグナル伝達経路、Stat-Socs経路とSmad経路は、外部からの刺激を細胞内部へと伝えることによって、様々な生命活動を制御している。これら二つの経路におけるオシレーションは、それぞれリン酸化Stat3とSocs3、リン酸化Smad1/5/8とSmad6によるネガティブフィードバックループによって制御されていた（図１、図２）。また、これら2つの経路におけるオシレーションと、既知のオシレーション分子であるHes1との相互関係を調べたところ、Stat-Socs経路のオシレーションは、Hes1タンパクの安定性を制御することによってHes1のオシレーションを制御していることがわかった。
　さらに、Hes1のオシレーションを阻害する条件下では、細胞増殖が抑制されることが示された。

＜今後の展望＞
　今回の研究結果から、細胞内では主要なシグナル伝達経路の多くがオシレーションしていることが明らかとなった。このことから、遺伝子発現のオシレーションという現象は、シグナル伝達における共通した反応であると考えられ、これまでに考えられていたような、外部からの刺激に応答した、シグナル伝達の単純なON/OFFだけではなく、オシレーションとうい現象によって、下流へのシグナルをリズミックに伝達する機構が存在すると考えられる。この機構によって、下流へのシグナルの伝達のタイミングを計ったり、可塑性や多様性を生み出したりすることが可能であると考えられる。

　本研究は、ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業 CREST型研究領域「生命システムの動作原理と基盤技術」研究代表者である影山　龍一郎（京都大学ウイルス研究所 教授）らの共同研究として行われました。なお、この論文は、米国科学誌「米国科学アカデミー紀要（Proceeding of the National Academy of Sciences USA (PNAS)）」誌６月25日−29日の週の電子版に掲載されます。



図１　Stat-Socs経路のオシレーション
　外部からの刺激によってStat3タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたStat3タンパク質はsocs3 mRNAの転写を活性化し、Socs3タンパク質はStat3タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。


図２　Smad経路のオシレーション
　外部からの刺激によってSmad1/5/8タンパク質がリン酸化され、リン酸化されたSmad1/5/8タンパク質はSmad6 mRNAの転写を活性化し、Smad6タンパク質はSmad1/5/8タンパク質のリン酸化を抑制する。この繰り返しによってStat3-Socs3経路のオシレーションは起こっている。

論文名
　「Ultradian oscillation of Stat, Smad and Hes1 expression in response to serum」
　（血清刺激に応答したStat、Smad及びHes1の発現の短周期での振動）

研究領域等
　この研究テーマが含まれる研究領域、研究期間は以下の通り

　戦略的創造的研究推進事業　チーム型研究（CREST）
　研究領域：「生命システムの動作原理と基盤技術」
　（研究総括：中西重忠）
　研究課題名：「短周期遺伝子発現リズムの動作原理」
　研究代表者：影山　龍一郎　京都大学ウイルス研究所　教授
　研究期間：平成18年度〜平成23年度

　ゲノムネットワークプロジェクト
　研究課題名：「2時間を刻む生物時計に関わる遺伝子群の網羅的解析」
　研究代表者：影山　龍一郎　京都大学ウイルス研究所　教授
　研究期間：平成16年度〜平成19年度


朝日新聞（7月16日 23面）、京都新聞（6月26日夕刊 10面）、産経新聞（6月27日 27面）、日刊工業新聞（6月27日 25面）及び読売新聞（7月2日 23面）に掲載されました。