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ニュースリリース


パーキンソン病の病態に迫る (とらわれていた善玉蛋白質)

2007年2月16日

 

木下助教授 京都大学(総長 尾池和夫)とJST(理事長 沖村憲樹)は、パーキンソン病の責任蛋白質の1つであるα-シヌクレインとともに蓄積して神経障害をもたらす「悪玉」と考えられていたセプチン蛋白質Sept4が、重要な神経機能を持つ一方、α-シヌクレインによる神経変性を抑える「善玉」機能も併せ持つことを発見し、パーキンソン病の複雑な病態メカニズムの一端を明らかにしました。α-シヌクレインの変性と神経毒性を抑えるSept4のはたらきを薬剤などで模倣できれば、治療法の開発につながることも期待されます。

  この研究成果は京都大学大学院医学研究科先端領域融合医学研究機構 木下 専助教授(戦略的創造研究推進事業 個人型研究(さきがけタイプ)「生体分子の形と機能」研究領域(研究総括:郷 信広))と日本学術振興会 猪原 匡史 特別研究員を中心とする研究グループが、同機構 宮川 剛助教授、順天堂大学脳神経内科 服部 信孝教授らの研究グループと行った共同研究によるもので、米国神経科学誌「Neuronオンライン版に発表されました。

 論文名:

Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression ofα-synuclein neurotoxicity.
(前シナプス装置の足場およびレビー小体の構成成分であるSept4はα-シヌクレインの神経毒性を抑制する)


研究成果の概要
図1 パーキンソン病とその類縁の疾患群は、神経細胞の変性・脱落によって運動障害・自律神経障害・認知障害などをもたらす原因不明の神経難病です(注1)。これらの疾患群においては、神経細胞内に大量に存在するα-シヌクレインという蛋白質(注2)が細胞毒性を持つ集合体へと変性するとともに、他の蛋白質を巻き込んだ凝集体 (レビー小体:図1、注3)を形成することから、シヌクレイン病と総称されています(注4)。この共通病態が神経細胞の機能障害と細胞死に強く相関することから、α-シヌクレインの変性のしくみを解明することは、本疾患群の病態メカニズムを理解し、治療法を開発するために重要であるといえます。

  本研究 (文献1) では世界にさきがけて以下の5点を明らかにしました。

  1. 正常なドパミン神経細胞(注5)の終末ではα-シヌクレインとセプチン(注6)の1つであるSept4がドパミン代謝系の蛋白質と共存・会合して生理機能を果たす。
  2. 当グループが2003年に報告した通り、シヌクレイン病を特徴づけるα-シヌクレインの凝集体にはSept4が巻き込まれるが (文献2)、孤発性パーキンソン病症例の多くはこれに加えてドパミン神経終末のSept4が欠乏する。
  3. Sept4の欠乏がドパミン神経機能に与える影響を、Sept4遺伝子破壊マウスを用いて検討すると、Sept4の欠損により神経終末のドパミン代謝機能が低下する。
  4. 家族性パーキンソン病の責任蛋白質の1つである変異型α-シヌクレインをマウスで発現させるとシヌクレイン病に類似した神経変性が再現されるが (文献3)、このマウスで形成されるα-シヌクレイン凝集体にもSept4が巻き込まれる。
  5. シヌクレイン病モデルマウスのSept4を欠損させるとα-シヌクレインの変性・凝集が促進し、神経症状や病理学的所見も早発・悪化する。



図2  以上から、Sept4はドパミン神経機能に必須な蛋白質であると同時に、α-シヌクレインとの生理的な相互作用がα-シヌクレインの変性と神経毒性を抑える神経保護効果を持つと考えられます(図2)。このため、レビー小体に巻き込まれるなど、何らかの理由でSept4が欠乏すると、ドパミン神経機能が低下するだけでなく、α-シヌクレインによる神経変性に対してさらに脆弱になるという悪循環に陥る可能性があります。すなわち、Sept4はシヌクレイン病における脆弱性因子ないし感受性因子(注7)の1つと考えられます。

付記:
1)Sept4欠損だけでは神経変性を起こしませんが、精子無力症による雄性不妊をもたらすことは当グループが2005年に報告した通りです (文献4)。これはセプチン蛋白質が生体内で担っている多彩な役割の一端を示すものです (注8)。

2)Sept4の欠乏とは反対に、培養細胞や実験動物でSept4を大過剰ないし異所性に発現した場合には細胞毒性を発揮し得ることもわかっています(文献1)。これが「Sept4=悪玉仮説」の根拠の1つですが、人工的な現象に過ぎない可能性もあるため、疾患における意義に関して慎重に検証を進めています。


(文献1:本研究) Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tomimoto H, Kitano A, Tanigaki A, Hikawa E, Noda M, Takanashi M, Mori H, Hattori N, Miyakawa T, and Kinoshita M. (2007). Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of ?-synuclein neurotoxicity. Neuron in press (February 15 issue).


(文献2) Ihara M, Tomimoto H, Kitayama H, Morioka Y, Akiguchi I, Shibasaki H, Noda M, and Kinoshita M. (2003). Association of the cytoskeletal GTP-binding protein Sept4/H5 with cytoplasmic inclusions found in Parkinson’s disease and other synucleinopathies. Journal of Biological Chemistry 278, 24095-24102.


(文献3) Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, and Lee VM. (2002). Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. Neuron 34, 521-533.


(文献4) Ihara M., Kinoshita A, Yamada S, Tanaka H, Tanigaki A, Kitano A, Goto M, Okubo K, Nishiyama H, Ogawa O, Takahashi C, Itohara S, Nishimune Y, Noda M, and Kinoshita M. (2005). Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa. Developmental Cell 8, 343-352.


<用語解説>

(注1) パーキンソン病に関する一般向けの解説
 財団法人 難病医学研究財団/難病情報センター ウェブサイト
  http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/089_i.htm
 メルクマニュアル家庭版 ウェブサイト
  http://mmh.banyu.co.jp/mmhe2j/sec06/ch091/ch091d.html


(注2) α-シヌクレイン
神経終末に大量に存在する機能未知の蛋白質で、レビー小体の主成分として知られている。遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物の1つである。


(注3) レビー小体
パーキンソン病などにおいて神経細胞内に形成される封入体で、なかでも黒質ドパミン神経細胞内に形成されるものは円形で均一、同心円状の芯を持つ。変性したα−シヌクレインを主成分とし、副成分として複数の蛋白質を含む。


(注4) シヌクレイン病に分類される疾患群
パーキンソン病の大部分、レビー小体型認知症、多系統萎縮症の一部


(注5) ドパミン神経細胞 (ドパミンニューロン)
ドパミンを神経伝達物質とする神経細胞。細胞体は中脳腹側部(黒質)に存在し、線条体や大脳皮質などに投射した神経終末からドパミンを放出する。パーキンソン病においては、ドパミン神経細胞の選択的な機能障害や細胞死が起こる。


(注6) セプチン
細胞骨格系を構成する一群の蛋白質。アクチンやチューブリンなどの細胞骨格蛋白質と協調して、細胞分裂や細胞形態形成に関与する。ヒトのセプチン遺伝子Sept1-Sept13に由来するセプチンのほとんどは脳に多く含まれる。


(注7) 脆弱性因子・感受性因子に関する一般向けの解説
 http://www.torii.co.jp/health/lifescience/pdf/40_6.pdfPDF

(注8) セプチンと精子無力症に関する記事 (過去のプレスリリース)
 http://www.jst.go.jp/pr/announce/20050301/index.html

<掲載論文名>

Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of α-synuclein neurotoxicity
(前シナプス装置の足場およびレビー小体の構成成分であるSept4はα-シヌクレインの神経毒性を抑制する)



 朝日新聞(2月16日 3面)、科学新聞(2月16日 1面)、京都新聞(2月16日 30面)、産経新聞(2月16日 25面)、中日新聞(2月16日 29面)、日刊工業新聞(2月16日 22面)、日本経済新聞(2月16日 15面)及び読売新聞(2月16日 2面)に掲載されました。